Octrooi op doseringsregime antistollingsmiddel is inventief

Rb. Den Haag 27 maart 2024, IEF 22032; ECLI:NL:RBDHA:2024:4371 (Teva tegen Bayer) Teva vordert in conventie vernietiging van het Nederlandse deel van EP 961 en veroordeling van Bayer omdat het geclaimde doseringsregime voor de vakpersoon op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek en EP 961 dus niet inventief is. In reconventie vordert Bayer een inbreukverbod op het Nederlandse deel van EP 961 en een verbod om inbreuk op EP 961 te bevorderen of te faciliteren. De rechtbank hanteert de problem-solution-approach als hulpmiddel bij de beoordeling van de inventiviteit. Het op te lossen technische probleem is “het vinden van een oraal doseringsregime van rivaroxaban dat veilig en effectief is tegen TEDs”. De rechtbank oordeelt dat de vakpersoon niet routinematig op een eenmaal daagse dosering zou uitkomen. Dat in dit geval sprake is van een niet voor de hand liggende stap om op basis van de resultaten uit de eerdere stap een eenmaal daagse dosering te onderzoeken bij patiënten, wordt ook onderschreven door de route die Bayer in de praktijk heeft afgelegd. Het ontwikkelingstraject van het doseringsregime van rixaroxaban was geen one way street. De relevante vakpersoon, uitgaande van het objectieve technische probleem en gebruikmakend van de resultaten van eerdere studies, zou met een redelijke verwachting van succes de veiligheid en effectiviteit van rivaroxaban bij patiënten onderzoeken in een twee- of driemaal daagse dosering. Het octrooi wordt geldig bevonden. De vordering in conventie wordt afgewezen, in reconventie wordt het gevorderde inbreukverbod toegewezen.

4.7. Uit de fase I klinische studies over rivaroxaban van Kubitza (2.12) en Harder (2.13) was bekend dat rivaroxaban effectief werkt als factor Xa remmer en dat het veilig oraal kan worden toegediend in doseringen tot 30 mg tweemaal daags bij gezonde proefpersonen. De studies hadden aangetoond dat rivaroxaban voorspelbare PK en PD had, afhankelijk van de hoogte van de dosering. De mate waarin rivaroxaban factor Xa remt, bleek afhankelijk te zijn van de hoogte van de dosering en nam geleidelijk af in de tijd na inname. In Kubitza hielden de effecten 8-12 uur aan bij de 5 mg dosering en ongeveer 12 uur bij de 10 mg, 20 mg en 30 mg dosering. In Harder bleef het effect van een 30 mg dosering tot 12 uur aan (en bij één soort test tot 24 uur). In de Harder Poster wordt geconcludeerd dat het langdurige PD-effect van rivaroxaban dat uit sommige parameters blijkt, wijst op geschiktheid voor een eenmaal daags doseringsregime. 

4.19. Het technische effect van de verschilmaatregel is dat rivaroxaban in het doseringsregime (eenmaal daags gedurende minimaal vijf dagen met een rapid release doseringsvorm) werkzaam en veilig is bij medisch gebruik (dus bij TED-patiënten). Naar het oordeel van de rechtbank volgt uit dit technische effect dat het op te lossen objectieve technische probleem is: ‘het vinden van een oraal doseringsregime van rivaroxaban dat veilig en effectief is tegen TEDs’. Hierover zijn partijen het eens. Dit is overigens net iets anders dan het objectieve technische probleem dat de TKvB tot uitgangspunt had genomen, waarin het (extra) doel van een ‘convenient’ doseringsregime was opgenomen. Overigens maakt dit onderscheid de navolgende overwegingen niet anders. 

4.33. Uit het voorgaande volgt dat de vakpersoon niet routinematig op een eenmaal daagse dosering zou uitkomen. Dat in dit geval sprake is van een niet voor de hand liggende stap om – op basis van de resultaten uit de eerdere stap – (toch) een eenmaal daagse dosering te onderzoeken bij patiënten, wordt ook onderschreven door de route die Bayer in de praktijk heeft afgelegd. Het ontwikkelingstraject van het doseringsregime van rixaroxaban was geen one way street. De inventieve route van Bayer heeft in de praktijk geleid tot de vaststelling dat een eendaagse dosering rivaroxaban veilig en effectief is in patiënten, maar er waren ook alternatieve routes denkbaar waardoor de vakpersoon tot een andere oplossing van het probleem zou zijn gekomen. De vakpersoon had bijvoorbeeld kunnen kiezen voor een andere (niet adaptieve) studieopzet, het enkel onderzoeken van tweemaal daagse doseringen, andere afgifte-eigenschappen van de tablet (vertraagde afgifte in plaats van snelle afgifte) en/of een ander doseringsbereik. Bovendien lag de keuze voor een interactiestudie met enoxaparine niet voor de hand. Met deze studie heeft Bayer vastgesteld dat er geen gevaarlijke interactie optreedt bij blootstelling aan rivaroxaban èn enoxaparine, zodat enoxaparine als rescue middel kon dienen indien de dosering rivaroxaban te laag bleek te zijn.31 Indien de vakpersoon deze resultaten niet zou hebben gehad (hetgeen hij/zij niet had), zou het niet voor de hand hebben gelegen om een eenmaal daagse dosering te onderzoeken. Juist het hebben van een eventueel ‘reddingsmiddel’ in geval van onderdosering, in combinatie met de eerste studieresultaten, hebben geleid tot de geclaimde uitvinding. Dat deze al stappen – achteraf bezien – hebben geleid tot de uitvinding, maakt niet dat het voor de vakpersoon voor de hand lang om diezelfde opeenvolgende stappen te nemen.