Vordering tot vernietiging octrooi Astellas afgewezen

Rb Den Haag 23 november 2022, IEF 21109, LS&R 2133; ECLI:NL:RBDHA:2022:12463, C/09/625472 / HA ZA 22-183 (Sandoz tegen Astellas) Sandoz maakt deel uit van de Novartis Group, een wereldwijd farmaceutisch bedrijf dat zich bezighoudt met de productie, distributie en verhandeling van farmaceutische producten. Astellas is een Japans farmaceutisch bedrijf dat zich bezighoudt met het onderzoek naar en de ontwikkeling en verhandeling van innovatieve farmaceutische producten. Astellas is houdster van het Nederlandse deel van octrooi EP 1559 427, Sandoz vordert vernietiging van dit octrooi omdat met name conclusie 1 van het octrooi niet inventief is. De rechtbank is het niet met Sandoz eens en oordeelt dat conclusie 1 wel inventief is. Hiermee zijn de vervolgconclusies ook inventief, de vordering van Sandoz wordt afgewezen.

4.10.5. Het octrooi leert dat mirabegron een sterke relaxatie teweeg brengt in vergelijking met de controle verbinding CGP-12,177A. Het betoog van Sandoz dat die sterke relaxatie niet in het octrooi of de oorspronkelijke stukken zou zijn aangetoond, wordt gepasseerd. In het octrooi en in de oorspronkelijke stukken wordt de relaxatie immers in absolute zin en niet in relatieve zin benoemd. 100% relaxatie staat gelijk aan volledige relaxatie. Mirabegron scoort daarbij 94.0% relaxatie terwijl de controle stof CGP-12,177A tot 15.7% ontspanning leidt. De omstandigheid dat dit op de detrusorspier van de rattenblaas is gebeurd, maakt niet dat die resultaten wezenlijk anders zouden zijn bij gebruik van een menselijke detrusorspier, nog daargelaten dat dit er dan hooguit toe zou leiden dat het octrooi (en oorspronkelijke stukken) een zeer sterke ontspanning van de detrusorspier van ratten leert bij gebruik van mirabegron, waaraan Sandoz geen voor de inventiviteit van belang zijnde gevolgtrekkingen verbindt. Sandoz heeft haar betwisting van de sterke ontspanning van de detrusorspier (van mens of rat) door mirabegron, hoewel dit op haar weg lag, voorts niet nader onderbouwd. Dit alles maakt dat haar argumenten op dit punt moeten worden gepasseerd.
Anders dan Sandoz betoogt, is die sterke relaxatie bij gebruik van mirabegron zodoende bij de probleemstelling te betrekken. Indien dat niet zou worden gedaan, zou immers elke verbinding met b3-AR agonistische werking die enige relaxatie van de detrusor teweeg brengt een oplossing van het probleem zijn, terwijl het octrooi meer dan dat leert. Evenmin is juist om, zoals Sandoz het formuleert, het probleem te zien als slechts "het verschaffen van verder gebruik van de in AU 288 geopenbaarde b3-adrenoreceptor agonisten" (dgv 161). Daarmee wordt immers uitgegaan van de selectie van de zes verbindingen uit AU 288, meerspecifiek mirabegron (verbinding 4), uit de vele duizenden of zelfs miljoenen p3-AR agonisten. Die selectie is echter op hindsight gebaseerd. Er is immers, behalve de (33-AR agonistische werking, nergens in AU 288 iets geopenbaard over een (mogelijke) werking tegen OAB of relaxatie van de detrusorspier. De omstandigheid waar Sandoz op wijst dat wel is geopenbaard dat mirabegron een selectieve werking had, maakt dit niet anders. Al niet omdat Astellas onvoldoende bestreden heeft betoogd dat die selectiviteit ook voor duizenden zo niet miljoenen andere b3-AR agonisten was beschreven op de prioriteitsdatum (cva 102). Voorts wijst Astellas er naar het oordeel van de rechtbank terecht op dat het bij de geschiktheid van een verbinding voor de behandeling van OAB niet slechts gaat om de selectiviteit maar ook om bijvoorbeeld de effectiviteit (het vermogen om een reactie op te wekken). Het is bovendien vooral dat laatste dat in experiment 1 van het octrooi getest is op de detrusorspier. Astellas heeft onvoldoende weersproken betoogd dat een geneesmiddel selectief kan zijn maar niettemin weinig effectief omdat deze de receptor niet sterk kan activeren (cva 25). Sterker nog, Astellas heeft evenzeer onvoldoende weersproken aangevoerd dat mirabegron geen bijzondere selectiviteit bezit (maar toch weinig bijwerkingen heeft vanwege een lage effectiviteit op de 131- en 132- adrenoreceptor) in vergelijking met andere [33-AR agonisten (cva 28).
Het objectieve probleem uitgaande van AU 288 is dan ook met Astellas (cva 131) als volgt te formuleren: een b3-AR agonist te verschaffen die een zeer sterke relaxatie van een detrusor geeft en daarom nuttig zou kunnen zijn voor de behandeling van OAB.

4.10.6. Sandoz heeft niet gewezen op enig document waar de gemiddelde vakpersoon de oplossing van dat probleem in de vorm van mirabegron op de prioriteitsdatum kan terugvinden of daartoe zal worden gebracht. AU 288 zelf leert die vakpersoon die oplossing immers niet omdat —als gezegd —daarin niets is geopenbaard over een (mogelijke) werking van de 6 verbindingen (of mirabegron) tegen OAB of relaxatie van de detrusorspier. Zelfs echter als uitgegaan zou worden van selectie van de verbindingen van AU 288 (meer specifiek mirabegron) als mogelijke kandidaten, zou de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum geen reden hebben om de leer van AU 288 te combineren met de leer van Igawa 2002 met de verwachting dat mirabegron gebruikt kan worden voor de behandeling van OAB en dat het een hoge relaxatie van een detrusor zou geven (en/of dat het zelfs beter zou zijn dan, of minst genomen vergelijkbaar met, KUC-7322 waarop Igawa 2002 zich richt). Volgens AU 288 was mirabegron bekend voor de behandeling van diabetes mellitus. Zoals reeds overwogen geeft AU 288 geen aanwijzing dat de daarin beschreven 133-AR agonisten kunnen worden toegepast in de blaas of voor de behandeling van OAB, laat staan met een redelijke verwachting van succes. Die informatie vindt de gemiddelde vakpersoon ook niet in Igawa 2002. Igawa 2002 noemt mirabegron niet maar wijst integendeel naar KUC-7322. Igawa 2002 bevat zodoende evenmin informatie die bij de vakpersoon de redelijke verwachting kan wekken dat mirabegron effectief kan zijn bij de behandeling van OAB. Astellas heeft bovendien onvoldoende bestreden aangevoerd dat mirabegron en KUC-7322 behoorlijk verschillende verbindingen zijn (figuren afkomstig van Astellas): Vergelijking van de twee structuren laat zien dat de twee verbindingen op 5 plaatsen verschillend zijn. In KUC-7322 zijn vier groepen extra aanwezig, zoals aangegeven met een blauwe ellips, terwijl de groepen in de rode ellips aanzienlijk van elkaar verschillen. Astellas heeft onbestreden aangevoerd dat kleine verschillen in structuur al tot een wezenlijk verschil in activiteit kunnen leiden. De verschillende structuur van beide verbindingen zal daarom voor een vakpersoon geen grond voor enige verwachting opleveren, laat staan een redelijke verwachting op een sterke ontspanning van de detrusorspier.

4.11.1. Sandoz heeft de hiervoor behandelde inventiviteitsaanval ook omgekeerd, waarbij wordt uitgegaan van Igawa 2002, meer specifiek KUC-7322, waarvoor mirabegron volgens Sandoz een alternatief vormt met even grote ontspanning van de detrusorspier. Astellas stelde aanvankelijk nog dat mirabegron volgens de test uit het octrooi tot een hogere ontspanning van de detrusorspier leidt dan KUC-7322 (94,0% tegenover 87%, cva 94). Na vragen daarover door de rechtbank op de mondelinge behandeling is namens Astellas aangegeven dat dit verschil niet significant is te achten zodat enig verschil niet langer relevant is voor de inventiviteitsvraag: beide verbindingen zorgen voor een zeer sterke relaxatie van de detrusorspier. Beide partijen zijn het dan eens dat het probleem kan worden geformuleerd als het verschaffen van een alternatief voor KUC-7322. Astellas wenst daar echter nog aan toe te voegen dat het alternatief minstens zo goed is als KUC-7322 (wat betreft de relaxatie van de detrusorspier). Sandoz bestrijdt dit. Naar het oordeel van de rechtbank heeft Astellas hier echter het gelijk aan haar zijde. Beide partijen onderkennen immers dat mirabegron een vergelijkbaar sterke relaxatie van de detrusorspier teweeg brengt als KUC 7322. Het is dan ook niet juist om dat aspect uit de probleemstelling weg te laten. Anders gezegd, mirabegron is niet zomaar een alternatief voor KUC-7322, het is een alternatief dat even goed werkt. Het objectieve probleem is dan ook te stellen op het verschaffen van een alternatief voor KUC-7322 dat de detrusorspier net zo goed relaxeert (en aldus net zo'n goede kandidaat voor de behandeling van OAB vormt).7

4.11.2. Vervolgens geeftAstellaster echt aan dat er inAU288 geen informatie aan de gemiddelde vakpersoon wordt verschaft over enige ontspanning van de detrusorspier. Noch zal die vakpersoon aan enige andere informatie een redelijke verwachting kunnen ontlenen dat die verbindingen, meer specifiek mirabegron, een met KUC-7322 vergelijkbare sterke ontspanning van de detrusorspier verschaffen. Zoals hiervoor overwogen is de enkele opmerking dat de verbindingen van AU 288 selectieve [33.AR agonisten zijn onvoldoende. Onvoldoende is ook dat de beschikbare medicatie voor blaasproblemen, de anticholinergica, nare bijwerkingen hadden en daarom een extra motivatie zou opleveren, zoals Sandoz heeft aangevoerd (dgv 174). Dat argument geldt immers ook voor de andere duizenden of zelfs miljoenen f33-AR agonisten. Bovendien zegt het niets over de sterkte van de ontspanning van de detrusorspier. De omstandigheid dat de gemiddelde vakpersoon bekend was met de standaard labtesten om het onderzoek naar ontspanning van de detrusorspier uit te voeren, maakt dit evenmin anders. Dat de uit te voeren test wellicht eenvoudig was, maakt immers niet dat de resultaten ervan voorspelbaar zijn en aldus het vinden van een de detrusor sterk ontspannende verbinding een "bonuseffect" zou zijn. Hierbij speelt mee dat het uitvoerenvan enkele testen mogelijk geen undue burden oplevert, al naar gelang hoe lastig die test uit is te voeren en hoe laagdrempelig deze daadwerkelijk is, alle omstandigheden in aanmerking genomen, maar als onbestreden staat vast dat het om duizenden zo niet miljoenen kandidaat p3-AR agonisten gaat. Dat is niet veel beter dan het zoeken naar een speld in een hooiberg en kan van de gemiddelde vakpersoon niet worden vereist, zodat de eventuele resultaten daarvan niet leiden tot een automatisch mee verkregen "bonuseffect" maar op uitvinderswerkzaamheid.